Виживуть тільки бактерії: чому хвороби дедалі важче лікувати антибіотиками

16 березня 2025 р. 18:06

16 березня 2025 р. 18:06

Уявіть собі якусь звичайну бактеріальну хворобу на кшталт гонореї або інфекції сечовивідних шляхів (наприклад, цистит). Ви біжите в аптеку, взяли антибіотики – а результату немає. Вам стає гірше, через декілька днів ви купуєте собі новий препарат, вже в рази дорожчий за попередній, і вирішуєте зробити бактеріологічне дослідження – дізнатись, хто саме вас мучить і до чого цей збудник чутливий. Сильніший препарат теж не працює – і ви лягаєте в лікарню, де починаєте приймати вже третій антибіотик. І ось надходять результати: ця бактерія нечутлива до всіх препаратів, тож або ви її переможете самостійно, або повільно згаснете.

Джерело: Куншт .

Звучить не дуже приємно? Але це може стати реальністю, порівняно із якою ковід нам буде видаватись дитячою забавкою. Всесвітня організація охорони здоров’я називає антибіотикорезистентність однією з найбільших потенційних глобальних загроз.

Що таке антибіотикорезистентність?

Якщо коротко – властивість бактерій ставати нечутливими до ліків, які повинні були б їх вбивати. Битва між антибіотиками та бактеріями почалася одразу після винайдення шотландцем Александром Флемінґом у 1928 році першого антибіотика – пеніциліну, який масово почали використовувати лише під час Другої світової. Препарат творив дива серед поранених солдатів, зберігав їм життя та кінцівки і цілком заслужено отримав прізвисько «wonder drug» (чарівна пігулка). Це була справжня революція у світі медицини – хвороби, які тисячоліттями нависали над людством, тепер можна було вперше успішно лікувати!

Антибіотики та вакцинація змінили світ. Лише порiвняйте дані про смертність від інфекційних хвороб у 1900 та 1980 роках у США: 797 проти 36 на 100 тисяч людей. Очікувана середня тривалість життя між 1944 та 1972 виросла на 8 років. (Водночас зараз статистика трохи відрізняється: 59 смертей на 100 тисяч у 1996 році, 34,10 на 100 тисяч у 2014 році, думаю, пандемія трохи підвищить цей показник.)

А тепер спробуйте пригадати, коли ви або хтось із ваших знайомих востаннє приймав пеніцилін. Зараз він майже не застосовується, бо бактерії одразу почали пристосовуватись. Тепер він застосовується дедалі рідше через щораз більшу нечутливість збудників та підвищення потрібної дози для ефективності препарату. Зараз ми приймаємо в рази більше, ніж це було на початку його використання: він хоч якось діє тільки якщо кожні 3-4 години отримувати укол в м’язи.

Флемінґ ще у 1928 році у дослідженнях бачив, що деякі бактерії ігнорували пеніцилін, а в 1940 році в Оксфорді вже вивчали причину резистентності деяких бактерій. Але разом із кількістю використаного пеніциліну росла й антибіотикорезистентність (що логічно: хто чутливий до нього, той помер, вижили лише стійкі). Уже в 1950-ті був ризик, що всі досягнення пеніциліну будуть перекреслені, але вчасно були відкриті нові антибіотики, проте через декілька років і до них знайшли резистентні організми.

Так почалося змагання, де людство намагається знаходити і впроваджувати нові препарати, а бактерії намагаються вижити.

Як їм це вдається?

Бактерії знаходять способи блокувати або знешкоджувати дію препаратів, а потім діляться між собою цим секретом. Або ж просто виживають найсильніші. Цей процес постійний і відбувається як у нас всередині, так і в природі (наприклад, антибіотики ще використовуються у тваринництві). Мільярди бактерій щосекунди стикаються із загрозами для себе – частина виживає і стає лише сильнішою.

Антибіотикорезистентність може бути природною (тобто вродженою: бактерія завжди була такою) та набутою.

Є чотири шляхи, як бактерія може набути стійкості до антибіотиків. Перший – трансформація: бактерія захоплює генетичну інформацію у вигляді плазмід, невеликих молекул ДНК, що здатні самостійно відтворювати себе, із навколишнього середовища. Другий – кон’югація: бактерії напряму обмінюються плазмідами. Третій – трансдукція: не тільки ми можемо хворіти на віруси; віруси також можуть інфікувати бактерії – і тоді вони називаються бактеріофагами. Вірус використовує генетичний апарат клітини, щоб розмножуватись. Інколи буває, що вірус вбудовує не лише свою інформацію, а ще трошки генів, які випадково потрапили у вірус. До речі, людська ДНК містить приблизно 8% вірусної ДНК, яку ті залишили, колись давно інфікувавши наших пращурів. І четвертий шлях – стара-добра мутація, за якої під час розмноження стається помилка, але вона виявляється позитивною для бактерії. Проте варто розуміти, що абсолютна більшість мутацій – згубні.

Механізми резистентності

Їх умовно можна поділити на чотири групи: перешкоджання потраплянню препарату, модифікація мішені, знешкодження препарату та видворення препарату за межі бактерії.

Як бактерія може перешкодити потраплянню препарату? Почнімо з того, що деякі з них мають, окрім клітинної стінки, ще й зовнішню мембрану із ліпополісахаридів – головного будівельного матеріалу зовнішньої мембрани певних бактерій. Це ускладнює життя деяким лікам, завдання яких – проникнути в клітину. Наприклад, Staphylococcus aureus може потовщувати свою стінку, і ванкоміцин вже не працює. (Надалі я буду надавати коротенький опис кожної бактерії, але є багато захворювань, які можуть викликати різні збудники – інфекційний ендокардит або сеспис, наприклад, можуть бути викликані різними бактеріями – кому як пощастить.)

Молекули, що потрапляють у бактерію, проходять через специфічні пори у стінці (технічно – через білок порин, який перетинає стінку, як тунель, і через який можуть проходити окремі молекули) – і бактерії можуть модифікувати їх, не пускаючи непотрібні речовини. Наприклад, Enterobacteriaceae змінюють кількість цих пор, Neisseria gonorrhoeae (збудник гонореї) змінює властивості – і ось антибіотик вже не може проникнути.

Є й інший спосіб. Бактерії формують так звану біоплівку – колонію організмів, що структурно зв’язана з поверхнею позаклітинною речовиною. Це така собі хатка поросят від антибактеріального вовка. Зрозуміло, що лікам складніше плавати і проникати у такому середовищі. Так може захищатись, наприклад, Pseudomonas aeruginosa у легенях. Що цікаво, бактерії комунікують рішення про утворення плівки поміж собою – це називається Відчуття кворуму.

Модифікація мішені. Кожен антибіотик на щось «мітить» у клітині: заблокувати копіювання ДНК, розвалити синтез білка, зашкодити продукуванню клітинної стінки – і задля цього шукає, до чого б причепитись, щоб завадити бактерії досягти своєї цілі. А бактерія, своєю чергою, може змінити властивості цих мішеней – і лікам вже не вдасться так ефективно (чи взагалі) діяти. Наприклад, даптоміцин прибудувується в клітинну стінку й змінює її властивості так, щоб із клітини почали вимиватись важливі іони. Так клітина не може нормально функціонувати і вмирає. Але йому для цього потрібен кальцій. Мутація в потрібних генах спричиняє зміну заряду клітинної стінки і прибирає звідти кальцій, тож внаслідок цього антибіотик плаває навкруги бактерії без змоги причепитись. Таким займається Staphylococcus aureus. Антибіотик чіпляється до рибосом. Якщо зміниться їхня структура, то ліки вже не зможуть на них впливати. Ваш фторхінолон хоче завадити ферментам, які редагують ДНК під час її копіювання. Вони можуть змінитися внаслідок мутацій – і ліки вже не діють.

Знешкодження препарату. Бактерія виділяє речовину, яка знешкоджує антибіотик – і живе собі далі. Цього можна досягти двома шляхами: розвалити молекулу або приєднати до неї щось, що її знешкодить. Є такі бета-лактамні антибіотики – пеніцилін один із них, до слова. Так от, бета-лактамази – ферменти бактерій – розкладають молекулу препарату. Для того, щоб захиститись від них, приймають антибіотики із інгібіторами («уповільнювачами» або «знешкоджувачами») бета-лактамази. Такі ферменти продукують багато бактерій, зокрема та сама Escherichia coli – кишкова паличка, легендарна і дуже досліджена бактерія, яка живе в нижніх відділах кишківника, але якщо штам патогенний або вона потрапляє не туди, Escherichia coli викликає захворювання (наприклад, дісталася до простати – простатит, до вагіни – кольпіт).

Не все, що потрапило в клітину, там і залишається. Непотрібні токсичні речовини активно викидаються із клітини за допомогою насосів. Наприклад, Vibrio cholerae (збудник холери), може так виштовхувати певні антибіотики – фторхінолони та тетрациклін (антибіотик, що пригнічує синтез білка).

Окремо варто зазначити, що одна бактерія може оперувати одночасно декількома механізмами і ставати складною ціллю для ураження. Наприклад, золотистий стафілокок може оперувати усіма вищеперерахованими механізмами. До нього підтягуються Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae (збудник пневмонії і ще низки захворювань). Також зазначу, що зараз майже немає нерезистентних принаймні до якогось антибіотика бактерій, і це велике щастя, коли із лабораторії приходить
щось без резистентності.

Які успіхи?

Жодного нового класу антибіотиків не винайшли і не запустили на ринок із 1987 року. Звучить погано, поганим і є. Весь цей час ми вдосконалюємо і відшліфовуємо те, що в нас є – і поки «пронесло». Якщо не враховувати мільйони випадків захворювань резистентними бактеріями, мільярди доларів на додаткове лікування та 700 тисяч смертей на рік. Якщо нічого не зміниться, буде 10 мільйонів на рік.

Фармацевтичним компаніям не вигідно розробляти антибіотики, бо це дуже дорогий процес, а самі ліки, навіть якщо вийдуть на ринок, не будуть масово використовуватись, адже лікарі триматимуть їх лише на крайній випадок. Уся надія тільки на державно-благодійне фінансування, що не прискорює їхню розробку.

Але є захворювання, які дозволяють дуже чітко відстежувати тенденції – наприклад, туберкульоз. Епідемія туберкульозу в Україні нікуди не зникла: ми серед лідерів із захворюваності в регіоні, пропустивши перед собою лише Киргизстан, Туркменістан та Молдову, якщо брати цифри відносно частоти на 100 000 населення, а в абсолютних показниках – друге місце після Росії. Туберкульоз лікується коктейлем із чотирьох антибіотиків: isoniazid, rifampin, pyrazinamide and ethambutol. Якщо не працює один препарат, туберкульоз називають drug-resistant, якщо два – multi drug-resistant (MDR-TB). І це дуже погано, бо лікуванню піддається гірше, триватиме воно до двох років (замість шести місяців у «звичайного» туберкульозу), препарати переносяться гірше і коштують дорожче, а шансів одужати – менше. Україна – серед лідерів з MDR-TB у європейському регіоні, пропустивши перед собою Киргизстан та Таджикистан (ці країни теж належать до Європейського офісу ВООЗ). Тож у нас із боротьбою з антибіотикорезистентністю погано. І буде погано, поки кожен із нас може в будь-який момент піти в аптеку і посадити себе на будь-який антибіотик.

Але ці часи завершуються, і з квітня 2022 року придбати антибіотик в українській аптеці без електронного рецепта буде неможливо, що я вважаю чудовою новиною. Також зазначу, що є Національний план дій щодо боротьби із стійкістю до протимікробних препаратів, затверджений кабміном у 2019, деякі пункти із якого навіть виконують – але до повноцінної робочої стратегії ще далеко.

Чому не треба вживати антибіотики без рецепту?

По-перше, у вас може і не бути бактеріальної інфекції, у вас може бути вірус (нагадуємо, що антибіотики – це суто антибактеральні препарати, на віруси вони не діють – прим. ред.) або взагалі щось неінфекційне – для точної діагностики є лікарі та аналізи. По-друге, навіть якщо лабораторно бактерія підтверджена (а призначати антибіотики без лабораторних показань – не найкраща ідея), ви можете призначити собі не той, який діє або діє найкраще, – і матимете або погіршення захворювання, або бактерії, які із задоволенням потренуються і подякують вам за те, що стали сильніші. Тому антибіотики варто приймати лише за призначенням лікаря після проведення відповідних аналізів. І завжди дотримуйтесь рекомендацій лікаря щодо режиму прийому – те, що вам стало легше і симптоми пройшли – не гарантія того, що бактерія зникла. Вони хитрі, але лікар зазвичай має протоколи, засновані на дослідженнях – тому він повинен знати, який антибіотик варто вживати і скільки днів це робити8.

Взагалі антибіотикорезистентність – дуже широка тема, і це лише поверховий огляд – від механізмів, причин, історії до шляхів вирішення. Що найцікавіше, розробка нових препаратів – це лише один із кроків вирішення проблеми, який не буде нічого вартий без перешкоджання поширенню резистентних інфекцій, їх відстеження та, найголовніше, правильного використання цих препаратів. Наприклад, ВООЗ стверджує, що 25–50% антибіотиків призначаються неправильно. Інше дослідження11 показало, що в лікарнях США 77% інфекцій сечовивідних шляхів та 47% позагоспітальних пневмоній лікуються неадекватно. Складно уявити, які б результати були у нас – рятує лише те, що такі дослідження було б майже неможливо провести в наших умовах.

Щоб закінчити на веселій ноті: якось вчені досліджували поширення MRSA у природі, і раптом виявилося, що на їжаках аномально висока частота цих бактерій. Це наштовхнуло вчених на думку: можливо, така ситуація не пов’язана з поширенням антибіотика людьми. Чому на їжаках живе бактерія, яка живе у лікарнях та палатах? Чому не звичайні бактерії? Виявилося, що грибок T. erinacei, який виділяє пеніцилінові антибіотики, часто колонізує шкіру їжачків – і бактерії почали пристосовуватись до такого сусідства. Але уявіть собі кількість їжаків із грибком, а скільки українців, що приймають антибіотики без показань – і оцініть шанси для поширення резистентності.

Підтримайте проект на Patreon

Львівські