На відстані атома. Як два десятиліття пошуків увінчалися проривом у профілактиці ВІЛ-інфекції

05 липня 2025 р. 13:47

05 липня 2025 р. 13:47

Нещодавно Управління з продовольства та медикаментів США (FDA) схвалило новий спосіб профілактики ВІЛ-інфекції: антиретровірусний препарат ленакапавір, який забезпечує майже повний захист протягом 6 місяців після лише однієї ін'єкції в черевну порожнину. Ленакапавір створений спеціально щоб блокувати один зі структурних білків вірусу ВІЛ, причому на початкових етапах розробки вчені сумнівалися в перспективності такого підходу. Ба більше, проєкт декілька разів опинявся на межі закриття, адже вимагав надзвичайно багато часу та ресурсів, однак усі зусилля виявилися того варті, адже готовий препарат продемонстрував вражаючу ефективність. Історію про двадцять років наполегливої праці, яка увінчалася грандіозним успіхом, вже розповіло видання Science, а ми переказуємо основні тези.

Як два десятиліття пошуків увінчалися проривом у профілактиці ВІЛ-інфекції. Unsplash

Як з'явилася потреба у новому підході

Ленакапавір — уже не перший препарат проти ВІЛ-інфекції, розроблений компанією Gilead. Починаючи з 2001 року, вона випустила кілька варіантів ліків, що паралізують роботу ферменту, без якого ВІЛ не може інфікувати клітину. Головним недоліком такого підходу були побічні ефекти: у пацієнтів виникали проблеми з печінкою, кістками та метаболізмом жирів. Хворі також були змушені приймати по кілька таблеток на день, що спричиняло дискомфорт і знижувало ефективність лікування. Тоді розробники з Gilead вирішили детальніше вивчити весь цикл реплікації ВІЛ, сподіваючись знайти слабкі місця, потенційно вразливі до дії майбутнього препарату.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією змушені були приймати по декілька таблеток на день. GIPHY

Неочевидна мішень

Коли вченим треба розробити препарат від якогось захворювання, вони часто націлюються на ферменти. А все тому, що ці білки мають спеціальні ділянки, які впізнають інші молекули та запускають хімічні реакції, на які можна впливати ліками. Однак цього разу розробники вирішили не чіпати ферменти, а натомість сфокусуватися на незвичному кандидаті: білку, відомому як капсид. У складі вірусу капсид утворює оболонку, що захищає РНК, тому довгий час вважалося, що він виконує лише структурну роль, але не має значного впливу на саму реплікацію.

Справжню важливість капсиду довів біохімік Веслі Сандквіст на початку XX століття. Його команда показала, що капсид має набагато більше функцій, ніж просто захист РНК, а його структура є напрочуд динамічною та чутливою. Як виявилося, лише кілька мутацій у гені капсиду було достатньо, щоб порушити здатність вірусу інфікувати клітини.

Будова капсиду ВІЛ. Ленакапавір впливає на збирання білків, позначених на малюнку синім і бузковим. John Briggs

Невдовзі з’явився ще один доказ на користь перспективності нової мішені. Дослідники з’ясували, що ВІЛ не може заразити мавп, тому що ті виробляють білок, який запобігає «розпаковуванню» капсидної структури, що має вивільнити вірусну РНК. Відтак у 2006 році в компанії Gilead розпочалися пошуки молекули, яка могла б порушити роботу капсиду.

Голка в копиці сіна

Протягом наступних років науковці провели скринінг мільйона малих молекул і відібрали близько тисячі перспективних кандидатів. На жаль, всі вони мали проблеми з ефективністю, стабільністю або метаболізмом в тілі пацієнта.

У 2010 році розробники відвідали конференцію, на якій представники компанії Pfizer розповідали про нещодавно відкритий капсидний інгібітор PF74, який діє на оболонку вірусу і перешкоджає його розмноженню. У Pfizer були не дуже вражені дією інгібітора, але Gilead побачили у ньому промінчик надії та почали працювати над його вдосконаленням. Науковці спромоглися збільшити ефективність молекули приблизно в 50 разів та зробити її значно стабільнішою.

Грандіозний успіх

У 2018 році Gilead розпочали клінічні випробування, щоб знайти оптимальне дозування та переконатися, що ленакапавір є безпечним. Виявилося, що препарат щонайменше в 10 разів потужніший за вже наявні найкращі антиретровірусні препарати. Крім цього, ленакапавір продовжував діяти в тілі пацієнта протягом 6 місяців після однієї дози, що звісно було вражаюче, але також створило певні складнощі. Річ у тім, що антиретровірусні препарати потрібно приймати в комбінації, щоб запобігти появі резистентних вірусів, але ленакапавір не мав очевидних партнерів через свою тривалість. Тоді у Gilead вирішили випускати цей препарат для вужчої категорії пацієнтів, а саме тих, кому не допомогли всі інші ліки проти ВІЛ.

Згодом розробникам спало на думку, що ленакапавір може проявити себе як потужний профілактичний засіб. Вони влаштували два великі клінічні випробування, причому обидва були достроково припинені через надзвичайну ефективність ленакапавіру: одне дослідження показало 96 відсотків захисту від інфекції, а інше — 100 відсотків. На основі таких вражаючих результатів Управління з продовольства та медикаментів США (FDA) офіційно дозволило використовувати ленакапавір для профілактики ВІЛ. Дослідники вважають, що завдяки своїй здатності залишатися в тілі протягом шести місяців, препарат може мати сильніший вплив на глобальну епідемію, ніж щоденний прийом профілактичних таблеток.

Ленакапавір пригнічує збирання частинок вірусу, позначених тут помаранчевим, через що вірус не може розмножуватися та покидати клітини, зокрема позначені блакитним Т-лімфоцити. NIAID

Чому препарат залишається в тілі так довго?

Секрет довготривалої дії ленакапавіру полягає у його поганій розчинності у воді. Причому певний час розробники вважали, що цей фактор є головним недоліком препарату, адже у вигляді таблетки він просто проходив через травний тракт, не всмоктуючись і не потрапляючи у кров.

Однак і тут дослідники побачили потенціал. Вони припустили, що погана розчинність може забезпечити речовині стійкість. Щоб перевірити цю ідею, вчені розчинили препарат у суміші поліетиленгліколю та води, а потім ввели його під шкіру щурам. Тоді у тілі тварин утворився такий собі резервуар, який повільно вивільняв ліки у кров протягом щонайменше 12 тижнів. Після цього розробники вирішили зробити майбутній препарат ще менш розчинним, щоб посилити його тривалість.

Що далі?

Хоча ленакапавір має змогу значно покращити ситуацію з захворюваністю на ВІЛ у всьому світі, наразі важко спрогнозувати наскільки широко буде доступний препарат. Через рішення Дональда Трампа скоротити ресурси на боротьбу проти ВІЛ, багато бідних країн може опинитися без доступу до цього засобу профілактики. Отже, після всіх зусиль, спрямованих на створення ленакапавіру, досі невідомо, чи зможуть ним скористатися ті, хто цього потребує найбільше.

Наука